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這個殺手擋不住，因為長著“三只手”

來源: X-MOL 2017-06-12 11:51:48

在人類抵抗致病菌的戰(zhàn)場上，抗生素無疑算得上強力武器。在形形色色的抗生素中，萬古霉素（vancomycin）堪稱其中的王牌。1956年，當時McCormick和McGuire從東方鏈霉菌（Streptomyces orientalis）發(fā)酵液中分離得到一種很特別的糖肽類抗生素，由此宣告了萬古霉素的橫空出世。隨著人們對萬古霉素的了解越來越多，它逐漸被視為抵御耐藥革蘭氏陽性菌的最后一道防線，在其他所有抗生素均無效時，往往得由萬古霉素出馬擺平問題。不幸的是，近年來由于抗生素被肆意濫用，很多細菌已發(fā)展出了對抗生素的抗性，萬古霉素也未能幸免。以腸球菌為例，曾有研究揭示，腸球菌中耐萬古霉素者比例已達3.7%。形勢如此險惡，不少人驚呼：最后一道防線守不住了！

為何萬古霉素如今已不像過往那般強大？原因只有一個：萬古霉素用來對付細菌的底牌已被某些細菌看穿了。從作用機制角度來說，萬古霉素是通過抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性來阻止細胞壁的合成，最終導致細菌的死亡。然而，一些細菌很聰明，它們并沒有坐以待斃，在洞察了萬古霉素的手腕后，采取了相應的反制措施，使其威力大減。

眼看著越來越多的細菌逐漸對萬古霉素產(chǎn)生了抗性，不再把萬古霉素當回事，科學家們自是心急如焚。他們絞盡腦汁地設計各種方案，希望改進萬古霉素，以擊潰細菌的各種抵抗。事實上，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）近年來先后批準了三種“改進版”萬古霉素，分別是奧利萬星（oritavancin）、達巴萬星（dalbavancin）和替拉萬星（telavancin），三者均是萬古霉素的基礎上經(jīng)過一番化學改造而成。

雖然這些經(jīng)過改進的萬古霉素比原版強不少，但科學家們對其效力還是不太滿意。為了覓得更強有力的武器，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Dale L. Boger及其同事對萬古霉素又進行了一番設計，推出了一款被譽為“終極萬古霉素”的“大殺器”，令業(yè)界為之驚嘆。這款神奇的抗生素長了“三只手”——具有三種作用模式，讓細菌們顧此失彼，實在是難以招架。實驗證明，在用來對付那些已對萬古霉素產(chǎn)生抗性的腸球菌時，它的效力為傳統(tǒng)萬古霉素的1萬倍以上，或奧利萬星的約250倍。Boger等人相信，雖然眼下尚未進行驗證，但這款“終極萬古霉素”的效力同樣可達達巴萬星和替拉萬星的250倍。

那么，科學家們究竟是如何對萬古霉素進行改造的呢？具體而言，方法如下：第一，以亞甲基取代酰胺羰基（后者已被某些細菌摸透了底細，并學會了規(guī)避），以恢復其抑制轉(zhuǎn)肽酶的能力；第二，增加氯聯(lián)苯基團（奧利萬星亦采取了這種方法），以抑制由糖基轉(zhuǎn)移酶催化的另一個細胞壁生物合成步驟；第三，增加三甲基季銨鹽，以增強細胞膜的可滲透性，讓細菌控制內(nèi)部環(huán)境的能力大打折扣。

正是因為同時具備了這三種手段，賦予了“終極版萬古霉素”驚人的威力，這一回，醫(yī)生們有望大膽減少用藥量了。

不過，雖然前景光明，過程依舊曲折。該研究面臨著很多現(xiàn)實的壁壘，尤其是其中所涉及的亞甲基取代并非易事，導致這種經(jīng)過“三重修改”的萬古霉素的合成步驟多達30步，因此想進入工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)難度相當之大。

加拿大麥克馬斯特大學萬古霉素專家Gerry Wright給予本項研究極高的評價，他表示：“能夠抵御傳統(tǒng)萬古霉素的細菌如雨后春筍一般紛紛涌現(xiàn)，這著實令人頭痛。眼下這項新研究堪稱集各種可提高萬古霉素效力方法之大成，通過把各種抑制細菌抗性的組件完美融合在一起，Boger團隊打造出了糖肽類抗生素中的巔峰之作。”當然，Wright也注意到了該產(chǎn)物距離實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化還差得遠，即便是用來進行臨床前/臨床研究，亦有不少難關亟待攻克，當然，希望總是有的，“工業(yè)界的同仁們足智多謀，應該可以想辦法簡化合成步驟。”

無論如何，盡管只是個原始方案，有了這種“終極萬古霉素”，耐藥菌以后或許真得繳械投降了。

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