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針對(duì)NOD2靶點(diǎn)的腫瘤治療策略

來源: X-MOL 2017-06-13 14:03:35

近日，清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授（點(diǎn)擊查看介紹）課題組在國(guó)際上首次報(bào)道了拮抗模式識(shí)別受體NOD2介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路可增敏化療藥紫杉醇（PTX）的療效，實(shí)現(xiàn)了負(fù)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)化療抵抗并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。基于此研究思路，劉剛教授課題組將化學(xué)治療及免疫治療的雙功能整合在一個(gè)分子中，成功開發(fā)了1.1類抗腫瘤新藥康莫他賽，目前已獲批開展臨床試驗(yàn)。相關(guān)工作發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry 上。

針對(duì)腫瘤微環(huán)境的免疫治療藥物是目前的研究熱點(diǎn)。腫瘤微環(huán)境中多種炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)以及炎癥信號(hào)通路中的重要蛋白已經(jīng)作為藥物靶點(diǎn)，在臨床治療腫瘤的試驗(yàn)及應(yīng)用中取得了備受矚目的效果?？的惖淖饔冒悬c(diǎn)NOD2屬NLRs家族，是機(jī)體中一類重要的固有模式識(shí)別受體（PRRs），PRRs主要識(shí)別病原相關(guān)模式分子（PAMPs）及損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答及/或獲得性免疫應(yīng)答，對(duì)于腫瘤相關(guān)炎癥的觸發(fā)至關(guān)重要，在腫瘤免疫微環(huán)境的塑造（或重塑）、腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。劉剛教授課題組的研究結(jié)果顯示，紫杉醇在治療過程中產(chǎn)生的DAMPs可能激活腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的NOD2信號(hào)通路，產(chǎn)生炎性因子、趨化因子并募集髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs），從而惡化腫瘤微環(huán)境，抵抗化療藥物的治療效果，并促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。康莫他賽原型藥主要通過拮抗DAMPs對(duì)NOD2激活，顯著增敏紫杉醇的抗腫瘤作用并抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

該研究工作首次提出以NOD2拮抗劑作為抗腫瘤藥物的研發(fā)對(duì)象，與化療藥物合用抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，為腫瘤的免疫治療提供了新思路與新策略。研究團(tuán)隊(duì)基于此策略成功開發(fā)的抗腫瘤新藥康莫他賽兼具化療和免疫治療雙靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，有望替代現(xiàn)有的紫杉烷類藥物，帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。該文章第一作者是清華大學(xué)藥學(xué)院博士后董毅和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所博士生王素華。

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