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向分子中引入含氟基團可以大大改變有機小分子的物理、化學性質(zhì)和生理活性，特別是可以提高小分子的脂溶性，因而在藥物化學中有非常廣泛的應(yīng)用。在常見的含氟官能團中，三氟甲硫基（SCF3）由于具有獨特的電子性能、高穩(wěn)定性以及高親脂性，在藥物設(shè)計及研發(fā)中的重要性日益增加。近年來，如何高效地在藥物分子的合適位置引入三氟甲硫基受到了有機化學家們的關(guān)注。雖然三氟甲硫化的相關(guān)合成方法學已經(jīng)取得了重要進展，但如何對映選擇性地引入三氟甲硫基依然存在著諸多挑戰(zhàn)。

近日，北京大學化學與分子工程學院的王劍波教授（點擊查看介紹）課題組首次分別利用手性二價銠和一價銅催化的高對映選擇性的硫葉立德[2,3]-sigma重排反應(yīng)（Doyle-Kirmse反應(yīng)），實現(xiàn)了不對稱三氟甲硫基化過程，同時完成了手性叔碳的構(gòu)建。該反應(yīng)具有優(yōu)秀的產(chǎn)率和對映選擇性（高達98%的產(chǎn)率和99%的ee值）。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Chemistry 上，第一作者是王劍波教授課題組的博士研究生張志坤（點擊查看介紹）。

如圖1a所示，目前僅有少量關(guān)于不對稱三氟甲硫化反應(yīng)的報道，如2013年Magnus Rueping等人報道的利用N-三氟甲硫基的鄰苯二甲酰亞胺為親電的“SCF3”源，在奎尼丁催化下對β-酮酯的三氟甲硫化。此外，金雞納堿Cinchona alkaloid、基于茚滿結(jié)構(gòu)的手性硫催化劑等催化的三氟甲硫化反應(yīng)也相繼報道，但這些報道的底物基本都限于β-酮酯類，因此，開發(fā)新的不對稱三氟甲硫基化反應(yīng)仍然非常重要。

王劍波教授課題組一直致力于基于卡賓過程的有機合成方法學的研究，并在相關(guān)領(lǐng)域取得了重要的研究成果。在金屬卡賓的反應(yīng)中，該課題組一直致力于研究Doyle-Kirmse反應(yīng)（Coord. Chem. Rev., 2010, 254, 941-953）。在催化的對映選擇性Doyle-Kirmse反應(yīng)中，于2002年實現(xiàn)了當時最高的78%的對映選擇性（J. Org. Chem., 2002, 67, 5621-5625）。隨后他們又利用手性輔基和大位阻配體的策略實現(xiàn)了高對映選擇性的Doyle-Kirmse反應(yīng)，其中配體只起到了位阻作用而沒有起到手性誘導(dǎo)作用（J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15016-15017）。此后，該類反應(yīng)的不對稱催化鮮有報道，而催化的高對映選擇性Doyle-Kirmse反應(yīng)至今尚未實現(xiàn)。

首先，作者以三氟甲硫基化合物1和重氮化合物2為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進行了篩選和優(yōu)化。如圖3所示，作者發(fā)現(xiàn)手性脯氨酸配位的二價銠催化劑表現(xiàn)出良好的對映選擇性，重氮化合物中酯基部分的位阻對反應(yīng)的對映選擇性也具有重要影響，當酯基部分是乙酯的時候能夠得到最好的結(jié)果，而當乙酯變?yōu)楫惐セ蛘呤宥□r，產(chǎn)率和對映選擇性會明顯降低（entry 13, 14, 15）。作者還發(fā)現(xiàn)溶劑和溫度對反應(yīng)的對映選擇性也具有非常重要的影響，最終得到最佳反應(yīng)條件：使用正戊烷作溶劑，反應(yīng)溫度為-30 ℃，重氮化合物2中的R定為乙基，1 mol% Rh2(S-DOSP)4為催化劑，得到95%的產(chǎn)率和91%的對映選擇性（entry 21）。當選用Rh2(R-DOSP)4作為催化劑時，產(chǎn)率依然優(yōu)秀，并且以優(yōu)秀的對映選擇性得到另外一個對映異構(gòu)體（entry 22）。

有了最佳反應(yīng)條件，作者對底物進行了擴展。如圖4所示，對于烯丙基底物1和重氮化合物2的反應(yīng)，2中的R可以是苯基、萘、噻吩以及取代的苯或者萘，苯環(huán)的鄰位、對位可以是烷基、烷氧基或者鹵素，考察的十幾種底物都取得了優(yōu)秀的產(chǎn)率和對映選擇性（3a-3m）。但當苯環(huán)的對位是甲氧基時，由于重氮酯化合物發(fā)生二聚，使產(chǎn)率降低（3e, 73%, 79% ee），苯環(huán)的間位為酯基取代時產(chǎn)率也較低（3k），原因可能是底物在正己烷中溶解性較差。當R為苯乙烯、萘乙烯、丙烯或者苯基丁二烯時，考察的十幾種底物也都取得了優(yōu)秀的產(chǎn)率和對映選擇性（5a-5n）。當含有三氟甲硫基的底物為炔丙基底物6時，也能以中等到良好的收率及對映選擇性得到相應(yīng)的聯(lián)烯產(chǎn)物，R為苯基、取代的苯基、苯乙烯基、噻吩或者丙烯等，表現(xiàn)出良好的官能團兼容性，但苯基鄰位為鹵素取代時產(chǎn)率降低（7e，7l）。

作者還通過將產(chǎn)物3f中的酯基使用氫化鋁鋰還原后和對硝基苯甲酰氯反應(yīng)得到酯化合物8，并培養(yǎng)單晶確定了其絕對構(gòu)型為R 型。

除了銠催化的Doyle-Kirmse反應(yīng)以外，作者還嘗試了一價銅催化的反應(yīng)，經(jīng)過大量的配體篩選得出最佳手性BOX配體，以Cu(CH3CN)4PF6（5 mol%）為催化劑，手性配體L*（6 mol%），在對二甲苯中30 ℃下反應(yīng)可以取得最好的結(jié)果。在底物普適性的研究中，該反應(yīng)也表現(xiàn)出良好的官能團兼容性，化合物10j也由X-射線單晶衍射確定了絕對構(gòu)型。但苯環(huán)對位為甲氧基的底物（10g）以及Ar為噻吩的底物產(chǎn)率較低（10k）。苯乙烯基取代的重氮酯底物對映選擇性較差，炔丙基三氟甲硫基底物的反應(yīng)性也不夠理想。

為了系統(tǒng)地研究反應(yīng)機理，作者進行了一系列的控制實驗。如圖7a所示，三氟甲硫基化合物11和重氮酯2a在不同的非手性或者手性銠催化劑條件下得到重排產(chǎn)物12，dr選擇性幾乎一致，這說明反應(yīng)有可能經(jīng)歷自由的硫葉立德過程。圖7b的控制實驗中，重氮底物和對稱的含硫化合物13在手性的銠催化劑下反應(yīng)，ee值幾乎為零，這進一步說明了反應(yīng)是經(jīng)歷自由的硫葉立德過程。圖7c說明了自由的硫葉立德產(chǎn)生的過程。如圖7d所示，該反應(yīng)的不對稱誘導(dǎo)過程可能涉及到手性金屬卡賓的生成，隨后誘導(dǎo)生成手性的自由硫葉立德，再通過協(xié)同的[2,3]-sigma重排得到最終產(chǎn)物。該反應(yīng)能夠產(chǎn)生較好的對映選擇性主要是由三氟甲硫基特殊的立體電子效應(yīng)決定的。

圖7. 控制實驗及可能的反應(yīng)機理。圖片來源：Nature Chem.

——總結(jié)——

王劍波教授課題組首次分別利用手性二價銠和一價銅催化的高對映選擇性硫葉立德的[2,3]-sigma重排反應(yīng)（Doyle-Kirmse反應(yīng)），實現(xiàn)了不對稱的三氟甲硫基化過程，同時完成了手性叔碳的構(gòu)建，與此同時他們還研究了可能的反應(yīng)機理。該反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率和對映選擇性中等到優(yōu)秀、官能團兼容性好，提供了全新的構(gòu)建含三氟甲硫基叔碳中心的構(gòu)建方法，對于三氟甲硫基的手性引入具有重要意義。