膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，也是最為致命的癌癥之一。目前最常用的治療方法為手術(shù)、放療及化療。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常呈侵襲性生長，手術(shù)不易去除腦實質(zhì)中深層浸潤的腫瘤細(xì)胞，所以這種癌癥的復(fù)發(fā)率很高，患者生存率較低。另外，由于很多藥物無法穿透血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）及血-腦-腫瘤屏障（blood-brain-tumour barrier，BBTB）進(jìn)入腦部腫瘤內(nèi)部，利用藥物進(jìn)行腦部腫瘤治療面臨很大困難，這也是許多在其他器官效果不錯的抗癌藥物在腦瘤中卻收效甚微的主要原因。近些年，科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)移到一些能穿過血腦屏障并滲入到腦實質(zhì)中的細(xì)胞，并構(gòu)建了自體細(xì)胞介導(dǎo)的藥物傳遞系統(tǒng)，成功地將藥物分子遞送到腦部腫瘤中。然而進(jìn)一步將其運用到患者身上，仍有一些問題需要解決，包括載藥效率、載體毒性、在腦部腫瘤處的富集量以及靶點處釋放藥物的效率等。
近期，由中國藥科大學(xué)張燦教授團(tuán)隊，利用嗜中性粒細(xì)胞（neutrophil，NE）作為藥物載體，運載脂質(zhì)體包裹的化療藥物紫杉醇（paclitaxel，PTX），在小鼠中成功地抑制了手術(shù)后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)。嗜中性粒細(xì)胞是人類血液中最豐富的白細(xì)胞群體，它能準(zhǔn)確地遷移至急性損傷組織和炎癥部位。研究人員巧妙地利用嗜中性粒細(xì)胞這種對炎癥的趨向性以及可穿越血腦屏障的特點，與腫瘤術(shù)后切除部位釋放炎癥因子相結(jié)合，實現(xiàn)藥物高效的自主引導(dǎo)靶向遞送。這種全新的靶向給藥策略跳出了傳統(tǒng)的通過特定受體-配體結(jié)合進(jìn)行藥物靶向的限制，為癌癥治療特別是腦部腫瘤治療指出了新方向。相關(guān)成果發(fā)表于Nature Nanotechnology 雜志上，論文第一作者為薛敬偉博士，張燦教授是文章通訊作者，莫然教授是共同通訊作者。
為了最大限度地提高運載效率，研究人員首先設(shè)計合成了一種谷氨酸鹽陽離子脂質(zhì)體，并將紫杉醇包裹在內(nèi)。同時，他們從小鼠骨髓中分離出成熟的嗜中性粒細(xì)胞，利用其攝入表面帶正荷的脂質(zhì)體，通過簡單的孵育即可制備得到基于自體免疫細(xì)胞的新型藥物運載體系PTX-CL/NEs。
將PTX-CL/NEs通過靜脈注射到經(jīng)手術(shù)切除腦瘤后的小鼠體內(nèi)，手術(shù)部位產(chǎn)生的炎癥因子誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞穿過血腦屏障進(jìn)入到腦內(nèi)，并滲入到腫瘤細(xì)胞周圍；進(jìn)一步，PTX-CL/NEs被過度活化，釋放出中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs），同時釋放出脂質(zhì)體PTX-CL；接著，脂質(zhì)體PTX-CL有效地將藥物PTX遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，從而殺死腦部腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤復(fù)發(fā)。
研究人員發(fā)現(xiàn)三種膠質(zhì)瘤模型中（小鼠G442、大鼠C6、人類U-87 MG細(xì)胞系），當(dāng)腫瘤被手術(shù)切除后，腦原位的抗炎因子IL-10比假手術(shù)組的有所降低，而炎癥因子TNF-α以及CXCL1/KC則顯著升高。這些炎癥因子能夠維持一段時間，從而更有利于嗜中性粒細(xì)胞載體的向腦瘤部位遷移。在經(jīng)過PTX-CL/NEs治療后，經(jīng)手術(shù)切除腦瘤后的小鼠生存率大大提高。而未經(jīng)手術(shù)的小鼠經(jīng)PTX-CL/NEs治療后，卻沒有提高存活率。這表明治療效果取決于術(shù)后的炎癥，而沒有炎癥的腦部不足以有效地吸引嗜中性粒細(xì)胞，也就無法實現(xiàn)靶向給藥。
在同期Nature Nanotechnology 雜志上，埃默里大學(xué)的Satoru Osuka博士和Erwin Van Meir教授為這項工作撰寫了題為“Neutrophils traffic in cancer nanodrugs ”的評論[1]。他們表示，這項研究成果令人興奮，它表明嗜中性粒細(xì)胞能夠被成功用于穿越血腦屏障，并將藥物運輸送到腦瘤部位。然而他們也提醒到，在運用到臨床試驗之前，仍有許多問題需要解決。其他一些能誘導(dǎo)炎癥的方法，如激光、放療等，是否也能誘導(dǎo)嗜中性細(xì)胞侵入腦瘤部位。此外，文中用于治療的嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量約為小鼠體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中嗜中性粒細(xì)胞總數(shù)的十倍，這或代表著在人類患者中將需要大劑量的注射，那么科學(xué)家還需要考慮手術(shù)前抽血的最佳時機(jī)和大量嗜中性粒細(xì)胞注射及隨后消耗所可能引起的副作用。
盡管在真正得以實用之前還有很多工作要做，但這種基于嗜中性粒細(xì)胞的藥物傳遞系統(tǒng)毋容置疑具有巨大的潛力。該系統(tǒng)不僅僅可以用于延遲惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)后復(fù)發(fā)，其他一些腦部疾病如多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷，這些都與嗜中性粒細(xì)胞的浸潤有關(guān)。此外，該系統(tǒng)還有可能用于運載其它類型的藥物，例如細(xì)胞因子、病毒顆粒甚至基因等等。
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