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三氟甲基（CF3）是一種重要的含氟基團(tuán)，將該官能團(tuán)引入藥物分子中常常會顯著改變母體化合物的脂溶性，增強(qiáng)分子的代謝穩(wěn)定性，并對其生物活性如藥物的吸收、分布以及給-受體的相互作用造成影響。基于以上特殊性質(zhì)，藥物分子特定位置的三氟甲基化成為藥物設(shè)計的一種常用手段。以腫瘤抑制劑埃博霉素D（Epothilone D）為例，將C12位的甲基使用三氟甲基取代后，C12、C13位的C=C雙鍵發(fā)生氧化代謝的反應(yīng)活性大大降低，且不影響Epothilone D抑制腫瘤的活性，從而延長其作用時間，減少藥物降解帶來的毒副作用。

另外，同位素18F的生物半衰期（t1/2）為109.77 min，可作為放射性探針用于正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Tomography, PET）技術(shù)中進(jìn)行腫瘤、心腦血管疾病的診斷。目前在PET技術(shù)中最為常用的藥劑是18F標(biāo)記的2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（F-FDG），這一示蹤分子可以通過K18F對甘露糖的三氟甲磺酸衍生物親核取代制得。與此同時，人們同樣設(shè)想將18F標(biāo)記的三氟甲基引入示蹤分子中進(jìn)一步擴(kuò)展PET技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用。

最近，美國加州大學(xué)伯克利分校的F. Dean Toste教授與勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室的James P. O'Neil博士合作報道了一種高效快速構(gòu)建C(sp3)-CF3鍵的方法，該反應(yīng)以三氟甲基配位的Au(III)絡(luò)合物為三氟甲基來源，B(C6F5)3為關(guān)鍵催化劑，通過獨(dú)特的“氟負(fù)離子回彈”機(jī)理（"fluoride-rebound" mechanism）可以得到多種不同結(jié)構(gòu)脂肪烴的三氟甲基化產(chǎn)物。反應(yīng)過程中涉及三氟甲基C-F鍵的斷裂與重新形成，因而可以結(jié)合18F同位素標(biāo)記的氟源合成具有放射性三氟甲基的示蹤劑用于PET技術(shù)中。相關(guān)工作近期發(fā)表在Science  上。

根據(jù)反應(yīng)經(jīng)歷的途徑不同，三氟甲基化可以大體分為親核三氟甲基化、親電三氟甲基化以及自由基三氟甲基化。相應(yīng)的氟烷基化過程可借助Ruppert-Prakash試劑、Togni試劑等三氟甲基合成子作為三氟甲基來源實(shí)現(xiàn)。以上過程均是將預(yù)先產(chǎn)生的三氟甲基活性物種作為整體引入目標(biāo)分子，其間不涉及C-F鍵的斷裂與形成，并不適用于構(gòu)建18F同位素標(biāo)記的三氟甲基基團(tuán)，因而需要通過其他含氟官能團(tuán)與放射性氟源發(fā)生適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化方能獲得。以往的報道利用ClCF2COOMe、HCF2I等二氟卡賓前體在反應(yīng)中原位產(chǎn)生二氟卡賓，隨后與18F-結(jié)合，并進(jìn)一步與體系中的亞銅鹽作用得到“[18F]CuCF3”，該三氟甲基亞銅物種可與碘代芳香烴、芳基硼酸等sp2雜化的碳發(fā)生偶聯(lián)，但無法作用于sp3雜化體系。而受立體電子效應(yīng)的影響，三氟甲基負(fù)離子無法作為良好的親核試劑直接對脂肪族鹵代烴進(jìn)行SN2親核取代。尋找一種含有[18F]CF3的合適物種用于構(gòu)建C(sp3)-[18F]CF3鍵便成為人們關(guān)注的問題。

F. Dean Toste教授及其團(tuán)隊在開展三氟甲基配位的Au(III)絡(luò)合物相關(guān)的研究時偶然發(fā)現(xiàn)，在-15 ℃的低溫條件下，化學(xué)計量的B(C6F5)3可促進(jìn)氮雜環(huán)卡賓配位的Au(III)絡(luò)合物1a發(fā)生形式上的C(Me)-CF3鍵還原消除。當(dāng)他們以催化量（20%）的B(C6F5)3與1a混合，核磁共振19F譜監(jiān)測C(Me)-CF3鍵還原消除的情況，反應(yīng)在室溫條件下5分鐘內(nèi)便可完成轉(zhuǎn)化得到IPrAuCF3，使用PCy3配位的Au(III)絡(luò)合物1b可以觀察到相同的結(jié)果。結(jié)合驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)與前期的研究工作，他們認(rèn)為三氟甲基配位的Au(III)絡(luò)合物在B(C6F5)3的存在下發(fā)生了如下過程：以1a為例，B(C6F5)3從1a的其中一個CF3攫取一分子F-形成Au(III)二氟卡賓活性物種，隨后發(fā)生烷基遷移插入，進(jìn)而發(fā)生C-F鍵還原消除得到三氟乙烷。B(C6F5)3促使三氟甲基的C-F鍵發(fā)生斷裂，與此同時結(jié)合F-形成超共價中間體，隨后通過F-回彈重新構(gòu)成催化循環(huán)。

受以上反應(yīng)過程的啟發(fā)，作者設(shè)想如果可以有效阻斷F-的回彈并引入18F同位素標(biāo)記的氟源，便可能實(shí)現(xiàn)[18F]CF3基團(tuán)的構(gòu)建。他們將與F-具有不可逆結(jié)合作用的Me3SiBr加入反應(yīng)體系得到可分離的Au(III)絡(luò)合物，這種中間體以Br-與CH3CF2-對Au(III)金屬中心配位，在分離后仍然保持相應(yīng)的反應(yīng)活性，使用AgF處理便得到三氟乙烷產(chǎn)物。

作者隨后嘗試改變Au(III)絡(luò)合物的甲基為其他烷基配體對該反應(yīng)進(jìn)行考察，烯丙基與復(fù)雜脂肪烴配位的Au(III)物種形式上的還原消除過程均可以順利發(fā)生。除此之外，芳基配位的Au(III)物種同樣可以參與反應(yīng)。Au(III)絡(luò)合物對水及空氣不敏感，甚至可以使用硅膠柱層析進(jìn)行分離純化。反應(yīng)中不同的Au(III)中間體僅在強(qiáng)酸條件下發(fā)生分解，對環(huán)丙烷化、過渡金屬催化劑參與的偶聯(lián)反應(yīng)以及不同的氧化條件均能很好地兼容，即便在芳基配體發(fā)生硝化的劇烈反應(yīng)條件下也不會發(fā)生Au-C鍵斷裂。

有了以上結(jié)果的支持，F(xiàn). Dean Toste教授與James P. O'Neil博士繼續(xù)聯(lián)合開展18F同位素標(biāo)記的三氟甲基在PET技術(shù)中的應(yīng)用研究。理論上他們可以使用Ag18F作為放射性氟源借助圖6設(shè)計的過程做進(jìn)一步考察，但由于Br-與Au(III)金屬中心的結(jié)合能力較強(qiáng)，AgF中的F-與Au(III)中Br-的配體交換過程較為緩慢，在用于快速制備[18F]CF3修飾的示蹤分子時仍不夠理想。于是他們需要使用其他配位能力更弱的陰離子交換Br-，得到的Au(III)絡(luò)合物再與放射性氟源混合，從而縮短Au(III)物種發(fā)生C-F鍵還原消除的時間。研究發(fā)現(xiàn)使用AgOAc與Au(III)絡(luò)合物中的Br- 發(fā)生交換可以得到具有合適穩(wěn)定性與反應(yīng)活性的Au(III)中間體，結(jié)合放射性氟源K18F與Kryptofix [2.2.2]的混合物則可以快速得到[18F]CF3修飾的脂肪烴產(chǎn)物。

——總結(jié)——

F. Dean Toste教授與James P. O'Neil博士合作報道了以三氟甲基配位的Au(III)活性物種為三氟甲基來源構(gòu)建C(sp3)-CF3鍵的方法，該反應(yīng)可以成為三氟甲基亞銅參與C(sp2)-CF3鍵形成的很好補(bǔ)充。這兩種方法均涉及外界親核氟源引入形成新的C-F鍵，因而可以結(jié)合放射性親核氟化試劑合成[18F]CF3修飾的示蹤劑，擴(kuò)展18F同位素在PET技術(shù)中的應(yīng)用。三氟甲基配位的Au(III)絡(luò)合物具有合適的穩(wěn)定性與反應(yīng)活性，對多種條件劇烈的反應(yīng)可以很好地兼容，這種性質(zhì)在以往考察其他過渡金屬絡(luò)合物時十分少見。盡管18F同位素標(biāo)記的示蹤劑在PET技術(shù)的診療中使用劑量很低，但考慮到反應(yīng)過程中需要使用化學(xué)計量的貴金屬鹽，該反應(yīng)仍具有很大的成本降低空間。開展廉價過渡金屬的催化途徑合成[18F]CF3修飾的示蹤分子將成為研究工作者努力的方向。