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共價修飾藥物，藥物利器中的玄鐵劍

來源: X-MOL 2017-07-04 13:39:31

“重劍無鋒，大巧不工”這是“劍魔”獨(dú)孤求敗對玄鐵劍的評價。玄鐵劍，不開劍刃卻無往不利，少有人知卻威震武林。如果說藥物是治療疾病的利器，那么共價修飾類藥物（Covalent drugs）似乎有那么幾分玄鐵劍的特質(zhì)。

對于絕大多數(shù)人來說，共價修飾藥物似乎很少聽說，但是本君敢打賭大部分讀者自己或周圍親朋都曾經(jīng)甚至正在服用這類作用機(jī)制的藥物。對于從事藥物研發(fā)的朋友來說，共價修飾并不陌生，從早年間抗腫瘤烷化劑氮芥到最近國內(nèi)飛速上市的奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）總能找到共價修飾藥物的影子。學(xué)過藥物化學(xué)的朋友估計就要舉著教科書問了，書上說，XX基團(tuán)會與蛋白質(zhì)形成共價鍵并表現(xiàn)出潛在毒性，在早期藥物研發(fā)過程中應(yīng)盡量避免。確實，一般來說共價修飾藥物往往含有環(huán)氧或Michael受體結(jié)構(gòu)（如α，β-共軛不飽和結(jié)構(gòu)），代表性藥物如替尼類抗腫瘤藥物

那么問題來了，共價修飾是不是多見于抗腫瘤藥物研發(fā)中，其他疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)應(yīng)盡量避免呢？本君也經(jīng)常會被一些樂于思考的同學(xué)問到這個問題，索性今天就給大家盤點一下那些非腫瘤領(lǐng)域的共價修飾藥物。

第一個要講的經(jīng)典藥物首推奧美拉唑，一種質(zhì)子泵抑制劑，1988年于歐洲上市，廣泛應(yīng)用于多種胃病的治療。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，奧美拉唑并不含有一些明顯的共價修飾基團(tuán)。有趣的是，起初人們根本并不認(rèn)為其存在共價修飾機(jī)制，直到1986年Lindberg等人才證明了奧美拉唑與H+,K+-ATPase形成二硫鍵的共價修飾機(jī)制。換句話說，奧美拉唑在被批準(zhǔn)上市前兩年才搞清楚主要作用機(jī)制，這放在當(dāng)今的藥物研發(fā)申報環(huán)境簡直不可思議。

第二個要講的經(jīng)典藥物就是氯吡格雷，該藥廣泛用于心腦血管疾病，是一個典型的需經(jīng)肝藥酶CYP450代謝活化的前藥。如下圖所示，氯吡格雷的代謝產(chǎn)物與P2Y12受體形成二硫鍵是其發(fā)揮藥效的重要藥理機(jī)制之一。

最后一個要介紹的可謂藥學(xué)界的第一“神藥”，那就是阿司匹林。幾乎每一個藥學(xué)專業(yè)，化學(xué)專業(yè)甚至高中生都知道這個藥的點滴故事。咱們要是開貼講藥物發(fā)現(xiàn)史的話，阿司匹林的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用絕對夠?qū)憘€短篇小說的。阿司匹林發(fā)揮藥效的作用機(jī)制之一則是對其靶點COX-2的Ser530殘基乙酰化修飾。這種共價修飾不像其他藥物整個接到了蛋白上，而是僅提供了乙?；?，正是這種對蛋白的共價修飾作用直接產(chǎn)生了藥效。學(xué)過生化的同學(xué)可能記得蛋白質(zhì)的乙?；姿峄?，泛素化一樣是一種重要的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后修飾過程，對許多病理生理過程有非常重要的影響。阿司匹林恰恰巧妙地實現(xiàn)了COX-2的乙?；揎椷^程。

當(dāng)然，除了上面提到的那些傳奇老藥以外，本世紀(jì)上市的一些新藥也不乏共價修飾藥物，比如治療2型糖尿病的Saxagliptin以及抗丙肝藥物Boceprevir等等，在此本君也就不一一枚舉啦。總之，隨著我們對藥物毒理學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的深入了解，共價修飾藥物仍然會有一片用武之地。也許若干年后，什么樣的共價修飾基團(tuán)在哪種生理環(huán)境下對哪些蛋白具有活性或毒性將被研究的越發(fā)透徹，活性與毒性的選擇性規(guī)律也更加清晰，藥物化學(xué)或許將迎來突破式發(fā)展。

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