大多數藥物的工業化生產是分批制備的，通過增加規模以盡可能低的成本生產盡可能多的符合要求的藥物。但這種大規模制備方法也有尷尬之處，候選藥物一旦進入臨床試驗階段，所需的量往往會由克級暴漲到千克級，不過就算是千克級，對于適合大規模制備的設備來說也還是太少了些。另外，對于一些個性化療法來說，所需藥物的量也不適合進行工業化的大規模制備。藥物研發和個性化療法的發展促使藥物制造業從傳統的批處理生產向更靈活的連續過程轉變。在連續流動化學的反應過程中，產品分子是連續生產而非分批生產，這一技術雖然在實驗室制備條件下取得了不少進展，但在大批量的工業生產中應用較少。2016年，麻省理工學院Timothy F. Jamison教授和同事們基于連續流動化學發明的“冰箱大小的全自動藥物生產機器”（點擊閱讀詳細），入選了美國化學會旗下C&EN評選出的2016年頂級科研成果（點擊閱讀詳細）。
近日，制藥巨頭禮來公司（Eli Lilly）的研發人員Kevin P. Cole等人在Science 上發表文章，報道了在CGMP（current good manufacturing practices）規范下進行的小體積連續流動千克級化合物制備，他們生產了24千克的化療候選藥物——prexasertib單乳酸鹽單水合物，以滿足臨床試驗的需求。通過在實驗室的通風櫥中使用連續的小型反應裝置、萃取裝置、旋蒸儀、結晶儀和過濾裝置，以8個連續的單元操作，每天大約生成3千克的目標產物。相比于分批生產，連續過程的安全性更好，反應及純化的收率和選擇性也得到了提高。另外，連續生產過程的每個階段都與質量控制系統相連，符合CGMP規范。
細胞周期檢查點激酶1（Checkpoint kinase 1，CHK1）是一種多功能的蛋白激酶，可以調節DNA復制和損傷修復，是抗癌治療的新靶點之一。Prexasertib單甲磺酸鹽單水合物11可以抑制CHK1的酶活性（IC50＜1 nM），正在進行抗癌治療的臨床試驗。由于該化合物口服生物利用度較低，需要采取注射給藥，因此必須具有良好的水溶性。以往化合物11通過九步合成，但由于使用有毒的試劑且合成路線并非最優，不適合大量生產。本文作者設計了一條適合連續流動生產的prexasertib單乳酸鹽單水合物12的合成路線，12比11具有更好的水溶性，更具商業化前景。
具體合成路線如上圖所示，從芳香酮化合物2出發，先和N, N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛發生縮合反應得到化合物3，酚攫氫后對烷基溴4發生親核取代反應，兩步以77%的收率得到化合物5，再和鹽酸羥胺縮合生成噁唑化合物6，氫氧化鉀條件下噁唑開環得到α-氰基酮化合物7，和肼反應得到雜環化合物8，無需分離再和化合物9發生氨基親核取代反應得到化合物10，甲酸條件下消除氮原子上的Boc保護基，在四氫呋喃和水的混合溶劑中與乳酸反應就得到了prexasertib單乳酸鹽單水合物12。如果從化合物10出發，直接與甲磺酸反應，則得到化合物11。整個反應過程簡便易行，方括號內的中間體無需分離，可直接進行下一步的反應。
連續流動生產的實驗裝置如下圖所示：A是混合懸浮-混合產品排出（MSMPR）結晶裝置，B是溶解過濾裝置，C是氣-液脫保護活塞流反應器（PFR）。
為了最小化風險，在CGMP規范下的連續流動生產過程分為三個階段來進行（下圖）。以第一階段α-氰基酮化合物7和肼反應得到雜環化合物8為例，7的四氫呋喃溶液和肼的醋酸、甲醇、水混合體系分別以不同的速率導入縮合反應PFR裝置中，130 ℃條件下反應70 min，并通過HPLC監測反應進程。隨后反應液導入逆流萃取裝置中，并向萃取裝置中分別加入甲苯、碳酸鹽和水，經過萃取和對水相的反萃取，收集上層產物8的甲苯、四氫呋喃和甲醇的混合有機相，再和DMSO一同加入旋轉蒸發儀中，60 ℃下旋蒸濃縮，能以2.4 kg/4 hr得到產物8的DMSO溶液直接用于下一步反應。當然，8的DMSO溶液也可以穩定保存超過60天。
第一階段需要使用到肼——一種火箭燃料，如果進行常規的分批生產，在反應器中需要一次加入大量肼作為反應原料，這實在是太過危險。而本文所用的連續流動生產過程，將危險的肼少量連續地加入反應器，這就讓反應能夠在較高溫度和壓力下安全地進行。
另外，整個生產過程中還包含了多種過程分析技術（PAT）以保證復合CGMP規范，包括在線HPLC、折射率（RI）檢測以及對溫度、壓力、質量流率等參數的監測。
研究人員最終合成了24千克的prexasertib單乳酸鹽單水合物化合物12，據估計足夠114,000次單劑量給藥。
波士頓大學的化學家、專注于連續流動技術的Snapdragon公司共同創始人Aaron Beeler接受C&EN 采訪時說，這一成果開啟了藥品連續生產的新篇章。在CGMP規范下，Cole等人的多步流動化學過程稱得上是實質性的進步。Cole博士也希望他們的工作能夠改變精細化學品和藥物的生產方式，使之更加現代化。
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