欧美激情一区,久久久久国产视频,国厂自拍

腫瘤免疫很神奇，小分子也能逆襲

來(lái)源: X-MOL 2017-07-10 14:44:01

關(guān)注腫瘤治療領(lǐng)域的同學(xué)一定知道，腫瘤免疫治療無(wú)疑是當(dāng)下最火的研究領(lǐng)域。其中，針對(duì)PD-1/PD-L1相互作用的PD-1抗體藥物已經(jīng)通過大量臨床試驗(yàn)展示出驚人的療效，甚至被認(rèn)為是目前最有可能有效控制腫瘤的藥物。自從看到PD-1抑制劑的驚人療效后，本君就一直在想有機(jī)小分子能不能在這個(gè)作用靶點(diǎn)上有一席用武之地呢？還真有，百時(shí)美-施貴寶（Bristol-Myers-Squibb，BMS）已經(jīng)在這方面做了大量研究，發(fā)現(xiàn)了一批小分子化合物，具有PD-1/PD-L1通路抑制活性。不過，這些化合物的活性機(jī)理卻并不清楚。

前不久來(lái)自波蘭雅蓋隆大學(xué)的Tad A. Holak等人在J. Med. Chem. 雜志上發(fā)表文章，他們?cè)贐MS的研究基礎(chǔ)上開展工作，揭示了這類作用于PD-1/PD-L1通路的小分子抑制劑的作用機(jī)制——誘導(dǎo)PD-L1的二聚化。

BMS開發(fā)的PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑。

Tad A. Holak等人之前通過X射線晶體學(xué)技術(shù)和生化實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白存在二聚化現(xiàn)象，并且當(dāng)配體小分子和PD-L1蛋白結(jié)合后會(huì)誘導(dǎo)PD-L1的二聚化。腫瘤細(xì)胞的PD-L1一旦二聚化則無(wú)法和PD-1正常結(jié)合。當(dāng)腫瘤細(xì)胞的PD-L1無(wú)法和T細(xì)胞的PD-1結(jié)合時(shí)，腫瘤細(xì)胞將被活化的T細(xì)胞殺死。由此看來(lái)，找到適當(dāng)?shù)男》肿诱T導(dǎo)PD-L1的二聚化也可能成為腫瘤免疫治療的一個(gè)切入點(diǎn)。原文作者就是以此入手，研究了化合物1a和2a在誘導(dǎo)PD-L1二聚化方面的作用。

他們首先通過1H,15N-HMQC的二維NMR技術(shù)證明了小分子抑制劑（1a或2a）同PD-L1存在分子間相互作用（KD< 1 μM）。

1H,15N-HMQC二維NMR圖譜，apo-PD-L1（藍(lán)色）、1a（A紅色）及2a（B紅色）。圖片來(lái)源：J. Med. Chem.

但是，有分子間相互作用的信息還是不能說明小分子抑制劑誘導(dǎo)了PD-L1蛋白的二聚化。二聚化的蛋白復(fù)合物分子量肯定變化顯著，因此作者進(jìn)一步通過尺寸排阻色譜從加入抑制劑后蛋白分子量變化的角度證明了1a和2a都能誘導(dǎo)PD-L1的二聚化。

藥物與醫(yī)療

復(fù)制鏈接

分享至微信

分享至微博

版權(quán)聲明：

1.凡本網(wǎng)注明“來(lái)源：找試劑”的所有文字、圖片、音頻和視頻文件，版權(quán)均為找試劑所有。如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)與4008-955-951聯(lián)系。任何媒體、網(wǎng)站或個(gè)人轉(zhuǎn) 載使用時(shí)須注明來(lái)源“找試劑”，違反者本網(wǎng)將追究法律責(zé)任。 2.本網(wǎng)轉(zhuǎn)載并注明其他來(lái)源的稿件，均來(lái)自互聯(lián)網(wǎng)或業(yè)內(nèi)投稿人士，版權(quán)屬于原版權(quán)人。轉(zhuǎn)載請(qǐng)保留稿件來(lái)源及作者，禁止擅自篡改違者自負(fù)版權(quán)法律責(zé)任。 3.本網(wǎng)評(píng)論版權(quán)中各網(wǎng)友的評(píng)論只代表網(wǎng)友個(gè)人觀點(diǎn)，不代表本站的觀點(diǎn)或立場(chǎng)。

我要提問