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震驚！Cell雜志驚現(xiàn)化學(xué)類(lèi)文章

來(lái)源: X-MOL 2017-07-20 15:18:11

提起三大神刊CNS（Cell、Nature、Science），每個(gè)搞科研（或被科研搞）的人應(yīng)該都有所耳聞。Nature 和Science刊發(fā)的是各個(gè)學(xué)科最前沿的研究成果，出現(xiàn)化學(xué)領(lǐng)域的大作十分常見(jiàn)。Cell，顧名思義是“細(xì)胞”，似乎和化學(xué)分屬兩個(gè)不同的一級(jí)學(xué)科。可是，最近Cell 雜志刊發(fā)了一篇和化學(xué)密切相關(guān)的研究論文，著實(shí)讓人震驚（標(biāo)題用了“震驚！”體，諸君勿怪~~）。這么有意義的事件，本君自然不會(huì)放過(guò)，今天就為大家簡(jiǎn)要梳理一下這篇文章。

看論文標(biāo)題中的關(guān)鍵字“Novel Lead”，諸君大概猜到了，這篇發(fā)在Cell 上的文章居然來(lái)自藥物化學(xué)領(lǐng)域。那么這個(gè)“新型先導(dǎo)化合物”是從何而來(lái)？文章又是哪里出彩才得到眼高于頂?shù)腃ell 編輯部的青睞？

咱們擰掉文章里的水份直接上干貨。化合物TAM1是美國(guó)德克薩斯A&M大學(xué)James C. Sacchettini 教授團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）的活性化合物，并且證明了聚酮合酶13（Polyketide Synthase 13，PKs13）是該化合物的直接作用靶點(diǎn)。作者發(fā)現(xiàn)TAM1耐藥的突變株中，PKs13的硫酯酶（TE）結(jié)構(gòu)域中都能找到突變氨基酸。因此，作者明確了要研究TAM1對(duì)PKs13 TE結(jié)構(gòu)域的作用。

作者先選用生化反應(yīng)來(lái)評(píng)價(jià)TAM1對(duì)PKs13-TE具有抑制作用，并且明確作用強(qiáng)度（IC50 = 0.26 μM）；然后直接祭出大殺器X-Ray共晶結(jié)構(gòu)，詳細(xì)解析了TAM1與PKs13-TE的精確作用形式。咱還是直接上圖吧。

有了共晶結(jié)果，做化合物的結(jié)構(gòu)修飾自然是事半功倍了，具體怎么增減基團(tuán)似乎容易很多。值得一提的是，作者在優(yōu)化結(jié)構(gòu)的時(shí)候始終關(guān)注化合物的理化性質(zhì)和代謝性質(zhì)。最終得到了活性較TAM1提高兩個(gè)數(shù)量級(jí)的化合物TAM16。咱們還是直接看看人家的結(jié)構(gòu)修飾梗概吧。

既然TAM16的活性這么好，按照常規(guī)套路就該評(píng)價(jià)其他性質(zhì)了，比如藥代動(dòng)力學(xué)啦，毒性啦，體內(nèi)藥效啦。這篇文章是一個(gè)都沒(méi)少。先看看理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)吧。要不說(shuō)人家這化合物發(fā)了Cell 呢，至少本君是沒(méi)從下表參數(shù)中看到明顯的缺陷。大寫(xiě)的“服”字！

關(guān)于TAM16的毒性評(píng)價(jià)，作者做了一些細(xì)胞毒作用，小鼠連續(xù)3天單次給藥300 mg/kg的急性毒性評(píng)價(jià)，對(duì)主要CYP異構(gòu)體的抑制作用，對(duì)hERG的抑制作用，以及基因毒性。結(jié)果都相當(dāng)喜人，由于TAM16沒(méi)有什么毒性作用，作者也就沒(méi)給出什么實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

藥代毒理都說(shuō)的差不多了就輪到了藥效。由于結(jié)核分枝桿菌存在著多種耐藥突變，所以作者還評(píng)價(jià)了TAM16對(duì)常見(jiàn)耐藥菌株的作用，結(jié)果也是可圈可點(diǎn)。

文末，作者用結(jié)核動(dòng)物模型評(píng)價(jià)了TAM16的體內(nèi)藥效，該化合物體內(nèi)藥效十分顯著，與異煙肼（isoniazid，INH）不相上下。（個(gè)人感覺(jué)，此處看柱狀圖不如看肺組織來(lái)的直接，所以我從支持信息中特意扒出來(lái)一張肺組織圖片，估計(jì)外行也能看明白吧。）

經(jīng)過(guò)這么一番拆解，想必大家對(duì)這篇文章的思（套）路已經(jīng)了然于胸啦。說(shuō)句實(shí)在話(huà)，本君真沒(méi)覺(jué)得這篇文章比那些發(fā)在J. Med. Chem. 上的文章巧妙多少，至少在藥物化學(xué)理論或方法上沒(méi)見(jiàn)到技驚四座的創(chuàng)新。但是，無(wú)可辯駁的是TAM16這個(gè)化合物的理化性質(zhì)、藥代性質(zhì)、安全性、有效性都非常優(yōu)秀，整篇文章的工作也沿襲了Cell 文章系統(tǒng)性高的一貫作風(fēng)。在國(guó)內(nèi)對(duì)影響因子迷之崇拜的氛圍下，做創(chuàng)新藥物的大團(tuán)隊(duì)或許有一天也能在CNS上發(fā)表文章。不過(guò)令人擔(dān)憂(yōu)的是，這也給某些外行領(lǐng)導(dǎo)手里塞了一條強(qiáng)硬的“證據(jù)”，他們可以大模大樣地把這篇論文甩在研發(fā)人員臉上，“別老說(shuō)做新藥發(fā)不了高分文章，看看人家，也是開(kāi)發(fā)新藥的，都發(fā)Cell 了……”

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