腫瘤多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥后，對多種其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥物產生交叉耐藥的現象，是腫瘤化療失敗的主要原因之一。MDR的發生機制有多種，其中P糖蛋白（P-glycoprotein）作為多種腫瘤細胞中調控多藥耐藥性的關鍵蛋白，其過度表達在腫瘤耐藥進程中發揮重要作用。因此，抑制P-gp的功能，減少抗腫瘤藥物的外排已經成為逆轉腫瘤MDR的有效策略之一。
研究發現多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）具有P-gp抑制活性，基于TKIs進行腫瘤MDR逆轉劑的研究已成為該領域研究的一個重要方向。近日，中國藥科大學黃文龍教授、錢海研究員團隊通過分析P-gp抑制藥物Apatinib和Motesanib共有的2-((吡啶-4-甲基)氨基)煙酰胺結構，進一步探索其疏水區域，設計合成一系列目標化合物8a?s及9a?n。[1] 該團隊又借助多種具有P-gp抑制活性的TKIs共同喹唑啉母核，應用藥效團拼合、生物電子等排等方法，設計合成一系列目標化合物12a-s。[2]
生物活性研究發現，僅少數化合物對敏感K562和耐藥K562/A02細胞株表現出輕微的細胞毒性，其余均無細胞毒性（IC50>100μM）。在對細胞生存幾乎無影響的5.0 μM濃度下，所有化合物均對阿霉素（ADM或DOX）表現出一定的MDR逆轉活性，其中化合物9n逆轉活性最強，用作進一步研究。
優選化合物9n的量效關系研究表明，逆轉K562/A02細胞阿霉素耐藥的EC50達119.6 ± 6.9 nM，而體外細胞毒性實驗測定9n對正常細胞GES-1無細胞毒活性，IC50大于100 μM，因此對正常細胞的選擇指數SI > 836.1，在起效濃度下不會對細胞產生毒性。9n的逆轉活性持續時間超過24小時，且能增強其他易被P-gp外排的抗腫瘤藥物對K562/A02的毒性，如紫杉醇、長春新堿和柔紅霉素等。
作者對9n進行初步的機制研究，阿霉素積累實驗和羅丹明123外排實驗證明9n能明顯抑制P-gp的轉運功能。不同于首個經典P-gp抑制劑維拉帕米，9n為P-gp-ATP酶的抑制劑而非激動劑。此外，9n并不影響P-gp在耐藥細胞中的表達，通過直接抑制P-gp的功能實現MDR逆轉。更重要的是，9n在高濃度下對大鼠肝微粒體CYP3A4的代謝功能也沒有影響，不會產生藥物相互作用，是具有進一步開發潛力、高效安全的P-gp抑制劑。
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