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“傷心”化合物的一篇Science

來源: X-MOL 2017-08-17 15:58:29

最近也不知道是什么風(fēng)讓AMPK（AMP-activated protein kinase）這個(gè)蛋白在Nature 和Science 上集中亮相。先是廈門大學(xué)林圣彩教授課題組在Nature 上發(fā)表了一篇AMPK調(diào)控新機(jī)制的文章（Nature, 2017, 548, 112-116），這邊Science 也遙相呼應(yīng)般的報(bào)道了一個(gè)AMPK激動(dòng)劑的藥理作用研究。今天要給大家介紹的工作，正是后者。

這篇Science 來自美國(guó)默克研究實(shí)驗(yàn)室（MRL）的Robert W. Myers（第一作者、通訊作者）、Hong-Ping Guan（共同一作）、Iyassu K. Sebhat（通訊作者）等人，報(bào)道了他們公司的AMPK激動(dòng)劑——化合物MK-8722對(duì)糖代謝的調(diào)控作用，在動(dòng)物模型中對(duì)糖尿病有很好的療效，且不會(huì)引起低血糖。不過，這化合物也會(huì)誘導(dǎo)心肌肥大。

這真是刷新了本君的三觀。對(duì)于從事藥物研發(fā)的人員來說，總是希望自己開發(fā)的化合物能夠有效地治病，而且除了治病最好什么別的效果都沒有，簡(jiǎn)稱“能治病別致病”。以往我們看到的CNS文章報(bào)道某個(gè)化合物的藥效時(shí)覺得作者都快把他們做的東西吹上天了，幾乎完美無瑕。可是這篇Science 文章的標(biāo)題赫然就寫道他們的化合物會(huì)“引起心肌肥大（but induces cardiac hypertrophy）”，不知道這是化合物的藥效太強(qiáng)瑕不掩瑜，還是作者太耿直而不屑于使用“春秋筆法”，還是副作用太大以至于無法忽視。接下來，咱們一窺究竟。

AMPK激酶是由α亞基、β亞基和γ亞基組成的復(fù)合物，對(duì)于感受細(xì)胞內(nèi)能量物質(zhì)（AMP、ADP、ATP）變化、維持能量代謝平衡起著非常重要的作用，是目前比較熱門的代謝性疾病（例如糖尿病及相關(guān)疾病）研究靶點(diǎn)。不過由于動(dòng)物體內(nèi)AMPK可能以12種不同的復(fù)合物形式存在，想要通過藥物進(jìn)行活化并不容易。本篇文章的重點(diǎn)之一，就是MK-8722作為AMPK激動(dòng)劑可以激活全部12種AMPK復(fù)合物。

作者按照從微觀到宏觀的思路對(duì)MK-8722藥效進(jìn)行了論證。先是報(bào)道了MK-8722對(duì)各種AMPK復(fù)合物的激活作用，EC50范圍從1 nM到60 nM。同時(shí)，MK-8722還具有非常高的細(xì)胞通透性（Papp= 17 × 10-6cm3/s）。高滲透性為其后續(xù)的各種細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提供了理論支持。各種細(xì)胞經(jīng)MK-8722處理后均表現(xiàn)出了AMPK激活后的表型變化。

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