許多脂肪胺具有顯著的生物活性，發(fā)展高效的方法構(gòu)建C(alkyl)-N鍵成為有機(jī)合成方法學(xué)研究中重要的內(nèi)容。還原胺化作為一種經(jīng)典方法在藥物合成中具有廣泛的應(yīng)用。此外，以廉價易得的羧酸作為起始原料，通過酰基疊氮化物Curtius重排也不失為一種合成脂肪胺的有效途徑。但考慮到疊氮化合物的安全性，使用其他更為安全的試劑替代該類化合物實(shí)現(xiàn)Curtius重排十分具有重要意義。另一方面，羧酸可以通過簡單的轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯，該物種可以作為自由基反應(yīng)的前體很好地應(yīng)用于多種偶聯(lián)反應(yīng)中，在這一過程中，鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)在反應(yīng)后往往作為副產(chǎn)物部分被丟棄。如果可以將這一部分有效利用，則可以大大提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。
最近，來自美國加州理工學(xué)院的Gregory C. Fu教授（點(diǎn)擊查看介紹）課題組報道了以NHP酯作為底物，在可見光誘導(dǎo)與Cu催化劑的作用下脫羧形成烷基自由基中間體，進(jìn)而與鄰苯二甲酰亞胺負(fù)離子偶聯(lián)形成脂肪胺產(chǎn)物。該反應(yīng)以NHP作為疊氮化物的替代品很好地實(shí)現(xiàn)了Curtius重排過程。相關(guān)工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者為Wei Zhao博士。
作者之前報道了一系列可見光誘導(dǎo)下Cu催化的偶聯(lián)反應(yīng)，通過單電子轉(zhuǎn)移途徑引發(fā)親電物種形成自由基，隨后在Cu催化劑的作用下與親核試劑發(fā)生偶聯(lián)。他們設(shè)想使用NHP酯作為底物可通過Curtius重排的途徑實(shí)現(xiàn)以上過程，反應(yīng)中不僅避免了疊氮化合物的使用，而且鄰苯二甲酰部分也可作為胺的保護(hù)基進(jìn)行修飾。
于是他們使用LED藍(lán)光作為可見光源，NHP酯溶于二氯乙烷中，反應(yīng)以負(fù)載量10 mol%的CuCN作為催化劑，在5 mol% 2,9-二甲基-1,10-菲啰啉（dmp）和15 mol% xantphos的共同作用下，能以77%收率得到N-烷基化鄰苯二甲酰亞胺產(chǎn)物（Table 1, entry 1）；控制實(shí)驗(yàn)表明藍(lán)光光源、CuCN催化劑、dmp和xantphos配體缺一不可（entries 2-6）；該反應(yīng)對水敏感，但是對空氣具有良好的兼容性（entries 7-8）。NHP酯在加熱、單一光照激發(fā)以及常用的Ru、Ir等光催化劑參與的條件下均無法得到脫羧的產(chǎn)物。
得到最優(yōu)條件之后，他們對底物的普適性進(jìn)行了考察。當(dāng)R基團(tuán)是一級烷基時，反應(yīng)的收率與取代基的位阻大小有一定的關(guān)系，位阻較小的產(chǎn)物具有較高的收率（entries 1?4）；烯烴、酯基、芳基溴/碘代物、烷基氯/溴代物、醚、酮、氨基甲酸酯、噻吩等基團(tuán)都可以很好地兼容（entries 5?14）；該方法也適用于具有多個手性中心的復(fù)雜萜類化合物的合成（entry 15）。
該反應(yīng)對于二級烷基取代基的底物也具有良好的收率，總的來說，環(huán)狀取代基的底物比非環(huán)狀取代基得到產(chǎn)物的收率略高（entries 1-7），含有烯烴、氟代烷基和醚基團(tuán)的底物都能夠順利得到目標(biāo)產(chǎn)物。環(huán)己基取代的底物可以進(jìn)行克級規(guī)模的反應(yīng)，并以60%的分離收率得到最終產(chǎn)物。
接下來，他們在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下于體系中添加其他添加劑來測定反應(yīng)對于不同官能團(tuán)的兼容性。反應(yīng)中加入烯烴、炔烴、硼酸酯、吲哚、腈、醛、苯并呋喃、環(huán)氧化合物、硝基化合物、伯醇、三取代酰胺、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硫醚等化合物仍然得到70%以上的收率，并能以90%的回收率分別得到添加劑，當(dāng)反應(yīng)中添加一級胺和硫醇時，C-N鍵的偶聯(lián)過程受到很大的影響。
他們還提出了如下反應(yīng)機(jī)理，光激發(fā)Cu(I)得到激發(fā)態(tài)的Cu*(I)，該物種與NHP酯發(fā)生電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，經(jīng)脫羧得到R?和Cu(II)-鄰苯二甲酰亞胺復(fù)合物，隨后發(fā)生配體交換、還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物和Cu(I)活性物種（圖6，左）。這也是目前為止首次報道的可見光誘導(dǎo)下Cu催化NHP酯分解的反應(yīng)。作者還設(shè)計了熒光光譜實(shí)驗(yàn)，藍(lán)色LED燈的激發(fā)波長小于380 nm，然而CuCN、dmp、xantphos、NHP酯每種試劑單獨(dú)在380 nm以上都沒有明顯的熒光吸收，但CuCN、dmp、xantphos混合物的吸收波長在380-460 nm，產(chǎn)生的熒光發(fā)射在體系中加入NHP酯后發(fā)生猝滅
他們還通過設(shè)計交叉實(shí)驗(yàn)得到交叉反應(yīng)的產(chǎn)物（圖7, a & b）；反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑可以得到TEMPO捕獲的產(chǎn)物，由此證明整個過程不受擴(kuò)散控制。最后，他們通過自由基鐘實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，烷基自由基一旦形成，其發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)的速率要低于自由基環(huán)化和開環(huán)反應(yīng)的速率
——小結(jié)——
Gregory Fu教授報道了一種可見光誘導(dǎo)下Cu催化劑參與C-N鍵的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)可以從廉價易得的羧酸出發(fā)制備成相應(yīng)的NHP酯，有效地避免了Curtius重排反應(yīng)中疊氮化合物的使用。反應(yīng)的條件溫和，具有良好的底物普適性。Cu催化劑不僅涉及光反應(yīng)階段，與此同時也在C-N鍵的偶聯(lián)過程中發(fā)揮重要的作用。
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