俗話說“病從口入”，這種經(jīng)驗之談究竟有幾分科學道理呢？
人體內(nèi)環(huán)境其實非常復雜，咱們的腸道里寄生著大量微生物，據(jù)說菌落重達幾公斤。腸道定居的微生物對維持體內(nèi)平衡有重要作用。不過，一些時候有潛在致病能力的細菌也會混在其中，誘發(fā)腸道炎癥，比如肝螺桿菌（Helicobacter hepaticus）。腸道微生物和宿主的免疫系統(tǒng)間有很多聯(lián)系，有時可維護腸道健康，有時則相反，其結(jié)果取決于腸道微生物的種類、免疫應(yīng)答、宿主的遺傳因素和其他環(huán)境因素等等。著名雜志《經(jīng)濟學人》（The Economist）曾以“Microbes maketh man”為題專門探討過微生物對人類的重要性（下圖）。
圖片來源：The Economist
對于那些原本就住在腸道里的微生物，我們的免疫系統(tǒng)早已有了應(yīng)對的措施，某種程度上可以說已經(jīng)馴服了這些微生物。但如果細菌“外來戶”侵入了腸道，腸道的免疫系統(tǒng)可能就有點犯怵了?？茖W界已經(jīng)知道口腔里的細菌如果定居到腸道會引起多種炎性疾病，不過人類的口腔里細菌種類也不少，究竟是哪些口腔細菌會給腸道帶來麻煩呢？最近，來自日本慶應(yīng)義塾大學（Keio University）醫(yī)學院的Kenya Honda和早稻田大學的Masahira Hattori等研究者在Science 雜志發(fā)表文章，證明了唾液微生物群落中的克雷伯菌（Klebsiella）移植到腸道中，會誘發(fā)慢性腸道炎癥。
克雷伯菌形態(tài)示意圖。圖片來源：Science
為了鑒定出能夠移植腸道并持續(xù)導致慢性炎癥的菌株，研究者將兩名克羅恩?。–rohn's disease，又稱局限性腸炎）患者的唾液植入無菌小鼠的腸道中。他們發(fā)現(xiàn)移植了唾液的小鼠的排泄物與對照組的小鼠不同，主要是腸道T輔助細胞1（T helper 1，TH1）的量有變化。他們發(fā)現(xiàn)，一種肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）菌株Kp-2H7是誘導TH1細胞介導的炎性免疫反應(yīng)的“主犯”。這種克雷伯菌對多種抗生素有抵抗力，包括氨芐青霉素和泰樂菌素。無特定病原體（SPF）的小鼠對Kp-2H7的腸道定植具有抗性，不過用氨芐青霉素或泰樂菌素處理后，Kp-2H7就可以在小鼠腸道中持續(xù)存活，同時TH1細胞數(shù)量也會增長。
盡管來源于口腔的克雷伯菌Kp-2H7在野生型小鼠體內(nèi)不能誘導結(jié)腸炎，但會誘導白細胞介素10（IL-10）缺陷小鼠發(fā)生嚴重的結(jié)腸炎癥狀。這表明微生物和宿主腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用時，是否發(fā)生有害的炎癥反應(yīng)還取決于一些特定的情況，比如抗生素誘導的微生物群落擾動或者宿主的遺傳因素。
野生型小鼠的腸道不受克雷伯菌Kp-2H7影響，但IL-10缺陷小鼠則會因Kp-2H7產(chǎn)生炎癥。圖片來源：Science
腸道微生物能夠調(diào)節(jié)宿主先天性免疫和獲得性免疫兩種免疫應(yīng)答方式，甚至會影響宿主對某種治療方式（如癌癥免疫療法）的響應(yīng)性。在我們的免疫系統(tǒng)中，不同的病原體會誘導不同類型T細胞亞型的極化。有意思的是，遷移到腸道的克雷伯菌Kp-2H7不影響抗炎的調(diào)節(jié)性T細胞，反而會誘導腸道炎性TH1細胞的產(chǎn)生，這說明其中的機制或許與眾不同。越來越多的證據(jù)表明，口腔和腸道微生物生物群對于非腸道炎性疾病，如心血管疾病、自身免疫性腦脊髓炎和關(guān)節(jié)炎的發(fā)作和進展都具有顯著影響，其中的關(guān)鍵就是誘導產(chǎn)生可遷移到遠處發(fā)炎組織的炎性免疫細胞。
為了研究克雷伯菌Kp-2H7誘導的TH1細胞介導炎癥反應(yīng)的機制，研究者使用了幾種缺乏某些先天性免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，樹突細胞（DC）通過Toll樣受體4（TLR4）信號通路誘導了這種特異性的TH1細胞免疫應(yīng)答。而且，受TLR4信號激活的上皮細胞會產(chǎn)生白細胞介素-18（IL-18），能進一步放大這種TH1細胞免疫應(yīng)答。
口腔細菌誘發(fā)慢性腸炎的機制。圖片來源：Science
研究者還發(fā)現(xiàn)了與Kp-2H7十分類似的另一種克雷伯菌（Klebsiella aeromobilis）菌株Ka-11E12，它來自一位潰瘍性結(jié)腸炎患者的唾液樣本，對抗生素有耐藥性，可誘導特異性的TH1細胞免疫應(yīng)答，還可在IL-10缺陷小鼠中引發(fā)嚴重的腸道炎癥。更驚人的是，一種來自健康人唾液樣品的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）菌株Kp-40B3，也可以在腸道中誘導類似的TH1細胞免疫應(yīng)答。這說明其他克雷伯菌菌株或者克雷伯菌以外的其他細菌，都可能是類似的潛在炎性腸道疾病的病原體。（趕快去立項啊……）
這一結(jié)果在臨床上意義重大，這是科學家第一次如此清晰而有力地證明來自口腔的細菌能直接導致腸道疾病，并且也可能參與其他很多疾病的病理過程?！安目谌搿辈辉僦皇且痪浣?jīng)驗之談，而是有了堅實的科學證據(jù)。
同期Science 上還刊登了中國醫(yī)學科學院曹雪濤院士對這一工作的評論文章“Intestinal inflammation induced by oral bacteria”（Science, 2017, 358, 308-309）。
此外，這一研究也再次證明了微生物群落對人類的重要性。哪些微生物是人體的“友好居民”？哪些是“不法分子”？人體的免疫系統(tǒng)如何識別？這些問題都有待更多的研究去探討。但毫無疑問的是，微生物群落對維持人體腸道穩(wěn)態(tài)和身體健康起到了關(guān)鍵作用，這對藥物研發(fā)和用藥安全都是重要的啟示。
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